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    公开号:WO1989000044A1
    申请号:PCT/JP1988/000674
    申请日:1988-07-06
    公开日:1989-01-12
    发明作者:Jun-Ichi Iwao；Tadashi Iso；Osamu Uemura；Yo-Ichi Kawashima
    申请人:Santen Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 発明 の名称 人工涙液
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は涙液補助剤 と して有用 な ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム を含有する人工涙液お よ び角膜乾燥症治療剤を提供 する も ので あ る。
    [0005] 背景技術
    [0006] ヒ ア ル 口 ン酸 は鶏冠等多 く の動物組緣ゃ体液中 に広 く 存在 し、 その内 で も 高分子物質はその優れた粘弾性、 保 水性等 よ i 関節の潤滑や角膜保護等に有用 で あ る事が知 られている。 ヒ ア ル ロ ン酸はナ ト リ ウ ム塩の形で高純度 に精製でき 、 眼手術時等に用 い られている 。
    [0007] 本発明者等は ヒ ア ル 口 ン酸ナ ト リ ゥ ム を眼科用液剤に 応用する事を鋭意研究 した結果、 人工涙液と して応用す る と ヒ ア ル ロ ン酸 ナ ト リ ゥ ム の優れた性質を利用 した眼 科用 液剤 と でき る事を見い出 した。
    [0008] 発明の 開示
    [0009] ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム は優れた保水性 と粘弾性を有 す るィ匕合物で、 D — グル ク ロ ン酸 と N — ァ セ.チル ー D — ダル コ サ ミ ン で構成され る高分子量物質であ る。
    [0010] 本発明者 ら は薬理試験の項 で述べ る よ う に ヒ ア ル ロ ン 酸には角膜乾瘵保護作用と創傷治癒促進作用が あ ]9 、 角 膜乾燥 g、 コ ン タ ク ト 装用 ^の 目 のかわき の防止、 角膜 炎の治療およ び眼手術後の治癒促進剤と して有用である こ とか ら人工涙液に応用で き る こ と を見い出 した。 本発 明の人工涙液における ヒ ア ル 口 ン酸ナ ト リ ゥ ム の含量に は特 に制限は いが、 好ま し く は 0.0 1〜 1 % である。 ま た、 その pH は 5.5 〜 8.0 が好ま しい。
    [0011] ま た本人工涙液はヒ ト の眼の生理的環境 よ pHを 5.5 〜 8.0 、 浸透圧比 （ 対生理食塩水 ） を 0.8 5 〜 1.5 5 に 調製す る。 本人工涙液には人工涙液に配合可能 な他 の有 効成分 も配合する こ と がで き る。 浸透圧調整剤 と しては 塩化ナ ト リ ゥ ム 、 塩化 カ リ ゥ ム等を用いる こと がで き、 P H 調整剤と して は リ ン酸水素 2 ナ ト リ ゥ ム 、 リ ン酸 2 水素ナ ト リ ウ ム、 塩酸、 水酸化ナ ト リ ウ ム等を用い る こ と がで き 、 必要に応 じてボ リ ビ ニ ル ア ル コ ー ル 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ルセ ル 口 一 ス等の粘稠剤を加えて も よ い。
    [0012] 発明を 実施す るための最良の形態
    [0013] 実施 :j 1
    [0014] 処方 1 ， 1 0 0 mi中
    [0015] ヒ ア ル ロ ン 酸 ナ ト リ ウ ム 0.0 1 9
    [0016] 塩化ナ ト リ ウ ム 0.9 9 - パラ ォ キシ安息香酸メ チル 0.0
    [0017] パ ラオキ シ安息香酸プロ ピル 0.0 1 ^
    [0018] 滅菌精製水 適邐
    [0019] 製法 滅菌精製水 8 に塩化ナ ト リ ウ ム 0.9 ^ 、 パ ラ オ キ シ安息香酸メ チ ル 0.0 2 6 9 パ ラ 才 キ シ安息香酸 プ ロ ピ ル 0.0 1 4 9 を加え、 加熱溶解 した。 室温 ま で 冷却 した後、 これに ヒ ア ル ロ ン酸 ナ ト リ ウ ム 0.1 ^ を 加え溶解 した。 滅菌精製水 を加 えて全量を 1 0 0 i ( pH 6.8 、 浸透圧比 1.0 ) と した。
    [0020] 実施 例 2 ■
    [0021] 処方 2 ， 1 0 0 中
    [0022] ヒ アノレ ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム 0.5 9
    [0023] リ ン 酸水素 2 ナ ト リ ウ ム 0.1 9
    [0024] 塩化ナ ト リ ウ ム 0.8 ^
    [0025] ェ デ ト 酸ナ ト リ ウ ム 0.0 5 ^
    [0026] パラ才キシ安息香酸ェ チル 0.0 25
    [0027] パラ才キシ安息香酸ブチル 0.01 59
    [0028] 希塩酸
    [0029] 滅菌精製水 〃
    [0030] 製法
    [0031] リ ン酸水素 2 ナ ト リ ゥ ム 0.1 ^ 、 塩化ナ ト リ ゥ ム 0.8 ^ 、 ェデ ト 酸ナ ト リ ゥ ム 0.0 5 9 パ.ラ オ キ シ安 息香酸ェ チ ル 0.0 2 5 9 及びパ ラ 才 キ シ安息香酸 プチ ル 0.0 1 5 9- を 8 0 の滅菌精製水 に加熱溶解 した後、 室温ま で冷却 した。 ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム 0.5 ^ を 加え溶解 した ¾、 希塩酸を用いて pH を 6.0 に調整 し た。 滅菌精製水を加えて全量を 1 0 0 （浸透圧比 1.1 と した。
    [0032] 実施 例 3
    [0033] 処方 3 ， 1 0 0 中
    [0034] ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム 1.0 ^
    [0035] 塩化ナ ト リ ウ ム 0.9 ^
    [0036] リ ン 酸水素 2 ナ ト リ ウ ム 0.1 ^
    [0037] パ ラォキ シ安息香酸メ チル 0.026 ^
    [0038] パ ラォキ シ安息香酸プロ ピル 0.0 14^
    [0039] 希塩酸 適量
    [0040] 滅菌精製水 "
    [0041] 製法
    [0042] 実施例 2 と 同様に して製造 し、 希塩酸を用いて pH を 7.0 に言尾整 した （ 浸透圧比 1.2 ) o
    [0043] 実施 L: 4
    [0044] 処方 4 ， 1 0 0 m 中
    [0045] ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム 0.1 ^
    [0046] 塩ィヒナ ト リ ウ ム 0.9 ^
    [0047] /3 — シク ロ デキ ス ト リ ン 0.2 ^ - 塩ィ匕ベ ンザ ノレ コ ニ ゥ ム 0.005 ^
    [0048] 希塩酸または水酸化ナ ト リ ウ ム 適量
    [0049] 菽菌精製水 〃
    [0050] is J ¾b 滅菌精製水 8 0 に塩化ナ ト リ ウ ム 0.9 ^、 β — シ ク ロ デ キ ス ト リ ン 0.2 ^ 、 1 % の塩ィ匕ベ ン ザル コ ユ ウ ム溶液 0.5 miを加えて溶解 した。 ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム 0.1 ^ を加えて溶解 した後、 希塩酸 も し く は水酸 化ナ ト リ ウ ム を加えて pH を 7.5 に調整 した。 最後に 滅菌精製水 を加え全量を 1 0 0 ( 浸透圧比 1.1 ) と した。
    [0051] 実施例 5
    [0052] 処方 5 ， 1 0 0 中
    [0053] ヒ ア ル ロ ン酸 ナ ト リ ウ ム 1.0 ^
    [0054] 塩ィ匕ナ ト リ ウ ム 0.8 5 ^
    [0055] リ ン 酸水素 2 ナ ト リ ウ ム 適量
    [0056] リ ン酸 2水素ナ ト リ ウ ム "
    [0057] 滅菌精製水 〃
    [0058] 製法
    [0059] 弒菌精製水 8 に塩化ナ ト リ ゥ ム 0.8 5 ^ を加え て溶か した後、 リ ン 酸水素 2 ナ ト リ ウ ム と リ ン酸 2水 素ナ ト リ ウ ム を用いて pH を 7.5 に調整 した。 こ の溶 液 にヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ムを加えて完全に溶か した 後、 滅菌精製水 を加えて全量を 1 0 0 ( 浸透圧比 1.1 ) と した。
    [0060] 同様の方法で下記の処方の人工涙液を得た。
    [0061] 処方 6 ， 1 0 0 （ 浸透圧比 1.1 ) 中 ヒ ア ル ロ ン酸 ナ ト リ ウ ム 0.5 ^
    [0062] 塩ィ匕ナ ト リ ウ ム 0.8 5 ^
    [0063] リ ン酸水素 2 ナ ト リ ウ ム 適量
    [0064] リ ン酸 2水素ナ ト リ ウ ム "
    [0065] 滅菌精製水 "
    [0066] 処方 7 ， 1 0 0 ( 浸透圧比 1.0 ) 中
    [0067] ヒ アノレ ロ ン酸 ナ ト リ ウ ム 0.1 ^
    [0068] 塩ィ匕ナ ト リ ウ ム 0.8 5 ^
    [0069] リ ン酸水素 2 ナ ト リ ウ ム 適量
    [0070] リ ン酸 2 水素ナ ト リ ウ ム "
    [0071] 滅菌精製水 〃
    [0072] 薬理作用
    [0073] 本発明の人工涙液の角膜乾燥保護作用 と角膜創傷治癒 促進作用を調べるために ゥ サギを用いて実験を行なった。 1)角膜乾燥保護作用
    [0074] 屠殺した ゥ サギの角膜を採取し直ち に角膜上皮を 上側 に して本発明の人工淚液 （ 処方 5 お よ び 6 ) を 5 0 ^滴 下 した。 滴下直後の角膜重量を 1 0 0 と して 3 時間後 の重量を測定 した。 対照 と しては処方 5 の人工涙液か ら ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム を除いた基剤を用いた。
    [0075] 夭 ！ ？：結果
    [0076] 得 られた結果を表 1 に示 した。 表 1 滴下直後と比較した 3時間後の角膜重量の変化
    [0077] 角膜重量の変化 （
    [0078] 基 剤 2 7.3 ^
    [0079] 処方 5 ； 3 7.4 %
    [0080] ： 処方 6 ί 3 4.2 %
    [0081] 表 1 に示 されている よ う に ヒ ア ル ロ ン酸 ナ ト リ ゥ ム を 含む人工涙液はその基剤に対 して有意 に角膜の乾燥を抑 制 して お ！） 、 その効果の大 き さ は ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム の濃度に依存 している 。
    [0082] 以上 の結果か ら、 本発明 の人工涙液が角 膜乾燥保護作 用 を有 している こ と は明 らかで あ ]9 、 角膜乾燥症の治療 お よ びコ ン タ ク ト レ ン ズ装用時に おける 目 の かわ き の防 止用 と して有用 で あ る こ と が示 された。
    [0083] 2) 角膜創傷治癒作用
    [0084] 薬物の角膜創傷治癒作用を調べる方法と しては n- heptanol を用 いた角膜上皮剝餱法が知 られてい る。 そ こ で本発明 の人工涙液に ついて こ の作用 を調べる実験を行なった。
    [0085] 実験は Cintron ら の方法 （ Ophthalmi c Res. , 1 1 , 90 ( 1 979 ) ；) を用いて行なった。 ゥ サ ギの角.膜上皮を剝 離後 6 時間毎に処方 7 の人工淚液 と 対照 と してその基剤 を点眼 した。 創傷面積 を測定する こ と に よ 角膜創傷治 癒作用 を調べた。
    [0086] 美 .€k糸口 点眼直前 の創傷面積を 1 0 0 と して各時間での創傷 面積を 表 2 に示 した。 表 2 人工涙液点眼後の創傷面積 （ ） 角膜上皮剝離後
    [0087] 基 剤 処方 7 の時間
    [0088] 2 4時間 6 0.1 ° 5 9.2 3 0.8 %
    [0089] 3 0 " 4 4.2 °h 4 4.9 1ο 1 9.2 °
    [0090] 4 2 " 2 5.7 2 6.0 % 5.7 表 2 に示されて る よ う に基剤のみでは無処置の も の と ほとん ど差が認め られ いが、 ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム を含む も のでは明 らかに創傷面積の減少が基剤および 無処置に く らべ早かつた。
    [0091] この結果か ら、 本発明の人工涙液が角 膜創傷治癒を促 進する こ と が明 らか と な ] 、 アル カ リ 腐食外傷、 角膜上 皮の剝落 ¾ どの角膜炎の治療およ び眼手術後の治癒促進 剤 と して有用である こ とが示 された。
    [0092] 以上の 2 つの実験結果か ら本発明 の人工淚液の有用性 は明 らかで る。
    [0093] 上の利用可能性 - 本発明は保水性その他の特性に優れた人工淚液を提供 で き る と い う効果を示 し、 更 に本発明の人工涙液は角膜 乾燥症治療剤 と して有用 も の である 。
    权利要求:
    Claims 求 の
    (1) ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ウ ム を含有 し、 Ρ Ηカ' 5.5〜 8.0、 浸透圧比 （ 対生理食塩水 ） が 0.8 5 〜 1·5 5 であ る人 ェ涙液。
    (2) ヒ ア ル ロ ン酸ナ ト リ ゥ ム を主成分 とする角膜乾燥症 治療剤。
    类似技术:
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    1989-01-12| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU DK JP KR NO US |
    1989-01-12| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-03-03| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988906068 Country of ref document: EP |
    1989-07-12| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1988906068 Country of ref document: EP |
    1991-09-24| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1988906068 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    JP17021087||1987-07-07||AU19972/88A| AU1997288A|1987-07-07|1988-07-06|Artificial lacrima|
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